De ontwikkeling van nieuwe behandelingen

De ontwikkeling van een nieuwe behandeling van hersentumoren gaat in stappen en fasen:

• Pre-klinisch onderzoek
• Klinisch wetenschappelijk onderzoek.

lees meer

De ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel in het laboratorium, -voordat het mag worden toegepast bij patiënten-, wordt ook wel de pre-klinische fase genoemd.. Meestal worden eerst de chemische eigenschappen van een middel bepaald ‘in vitro’ (= latijn voor ‘in glas’, d.w.z. in reageerbuizen). De volgende stap is om de biologische effecten te bestuderen op gekweekte tumorcellen. Als het middel ‘veelbelovend’ is als middel tegen kanker, moet het middel worden getest bij dieren. Dierexperimenten moeten voldoen aan zeer strenge regels, waarin het lijden van proefdieren tot een minimum wordt beperkt. Als het nieuwe middel werkt tegen kanker bij dieren, mag het pas bij mensen worden getest in klinisch onderzoek.

In het pre-klinisch onderzoek wordt gebruik gemaakt van:

1. Hersentumorweefsel (biopt) van patiënten
2. Hersentumorcellen of sferoïden (tumorcelbolletjes) in kweek (in vitro onderzoek)
3. Experimentele hersentumoren in proefdieren (in vivo onderzoek)

1.  Onderzoek op hersentumorweefsel van patiënten:

Bij een operatie of biopsie wordt tumorweefsel weggehaald. Dit is nodig om de klachten te verminderen en om een diagnose te stellen onder de microscoop.  Dunne weefselplakjes kunnen gekleurd worden, waardoor bijvoorbeeld de bloedvaatjes beter zichtbaar zijn of waarmee de kwaadaardigheid van het materiaal kan worden beoordeeld door de patholoog. Deze informatie wordt gebruikt bij het stellen van de juiste diagnose. Genetische karakterisering van het weefsel speelt daarbij een steeds grotere rol. Bepaalde, specifieke genetische afwijkingen houden mogelijk verband met de gevoeligheid van de tumor voor bestraling of chemotherapie. 
Vaak blijft er weefsel over dat waardevol is voor wetenschappelijk onderzoek. Weefsel mag alleen voor wetenschappelijk onderzoek gebruikt worden als de patiënt daarvoor toestemming geeft. 

Voorbeeld van belangrijk weefselonderzoek: onlangs werd in een groot Europees onderzoek weefsel verzameld van patiënten met een glioblastoma multiforme, de meest voorkomende en zeer kwaadaardige hersentumor. In dat onderzoek werd gekeken naar afwijkingen in de genen, in het bijzonder naar het zogenaamde MGMT-gen dat nodig is om schade aan het DNA te herstellen. Nu bleek dat patiënten bij wie het MGMT-gen defect was, beter reageerden op het geneesmiddel temozolomide. Tegenwoordig is het bij alle patiënten met een glioblastoom gebruikelijk om afwijkingen in het MGMT-gen te bepalen.

In het laboratorium kunnen hersentumorcellen in een plastic flesje worden gekweekt. De cellen hechten aan het plastic, krijgen een vloeistof met alle noodzakelijke voedingsstoffen en worden in een broedstoof bij 37 ^oC bewaard. De cellen kunnen bijvoorbeeld worden bestraald of er wordt een celdodende stof aan de voedings­bodem toegevoegd, en vervolgens worden de dode cellen geteld. Uiteraard kunnen de cellen voor veel verschillende soorten onderzoek worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld bestudering van het vermogen van de cellen om zich te verplaatsen en voor genetische bepalingen. De cellen vormen een continue bron voor onderzoek.

3. Experimenteel onderzoek naar hersentumoren in proefdieren / in vivo onderzoek
Dieronderzoek is een onmisbare schakel tussen reageerbuisonderzoek en de patiënt met een hersentumor. Omdat bestraling en chemotherapie schade kunnen geven, moeten alle nieuwe behandelingen eerst in dieren getest worden. Als de behandeling aanslaat in dieren, en goed wordt verdragen, mag het pas in mensen worden toegepast. De regels die aan het dieronderzoek zijn verbonden zijn erg streng. Dieren mogen niet onnodig lijden. Elk onderzoek wordt vooraf getoetst door een onafhankelijke ethische commissie. Zij waken er ook over dat het welzijn van de dieren (meestal muizen en ratten) dagelijks in de gaten wordt gehouden.

Gentherapie is een ander belangrijk onderwerp van onderzoek dat eerst bij dieren wordt verricht. Bij alle vormen van kanker, zeker ook bij hersentumoren, is er sprake van afwijkingen in de genen. Indien je die afwijkende genen zou kunnen uitschakelen of vervangen kun je wellicht de tumor de baas worden. De genen zitten diep verborgen in de kern van de cel. Om tot de kern van de cel door te dringen heb je virussen nodig. Deze virussen moeten heel specifiek een gen beschadigen of juist repareren. Helaas is het ideale virusmodel nog niet gevonden. Bijvoorbeeld, in Canada werd gebruik gemaakt van een verzwakt hondsdolheidvirus om de tumor uit te schakelen. Het lukt inderdaad om de groei van de tumor te remmen, maar te veel muizen gingen dood aan een soort hondsdolheid. Als dit onderzoek meteen in mensen zou zijn geprobeerd, was dat uitgelopen op een groot drama.

Klinisch wetenschappelijk onderzoek

Het klinisch onderzoek kent drie fasen:

• In fase I klinisch onderzoek wordt de verdraagbaarheid getest van de nieuwe ‘veelbelovende’ behandeling. Bij een nieuw medicijn wordt begonnen met een ‘zeer veilige’ lage dosis van het middel bij 4 tot 6 patiënten. Indien deze patiënten de lage dosering goed verdragen, krijgen de volgende 4 tot 6 patienten een hogere dosis. De dosis wordt in volgende groepen net zolang verhoogd tot de gewenste dosering wordt bereikt die door de meeste patiënten toch nog goed wordt verdragen.

• In fase II klinisch onderzoek wordt onderzocht of het middel ook werkt tegen kanker: wordt de tumor kleiner en/of voelt de patiënt zich beter dan voor de behandeling? De resultaten worden daarbij vergeleken met wat er vroeger met de oudere middelen werd bereikt.

Fase I en fase II studies worden gedaan met patiënten bij wie de standaardbehandeling niet of onvoldoende heeft gewerkt. Indien het nieuwe middel zonder grote risico’s gegeven kan worden (fase I), en werkzaam is tegen de tumor (fase II), gaat fase III in.

• In fase III klinisch onderzoek wordt het nieuwe middel direct vergeleken met de gebruikelijke ‘standaard’ behandeling. Door middel van loting krijgt de patiënt ofwel de nieuwe, ofwel de oude behandeling. Veel patiënten hebben moeite met loting. Toch is dat de beste methode om te weten te komen of een nieuw middel echt beter is dan het oude. Het komt geregeld voor dat een middel dat veelbelovend was in fase I en II onderzoek, in fase III onderzoek toch niet beter blijkt te zijn dan het oude, of meer bijwerkingen heeft dan het oude middel. Een voorbeeld van een geslaagd fase III onderzoek is een groot Europees onderzoek waarin patiënten met een glioblastoma multiforme werden geloot tussen ‘standaard’ radiotherapie en ‘experimenteel’ radiotherapie met chemotherapie (temozolomide). Uiteindelijk bleek dat de meeste patiënten die bestraald werden met temozolomide een iets betere overleving hadden dan de patiënten die alleen bestraald werden. Uit datzelfde onderzoek bleek ook dat vooral relatief jonge patiënten in een goede conditie voordeel hadden van de combinatiebehandeling.